痛风(gout)是由于遗传性或获得性病因，引起嘌呤代谢紊乱所致的疾病。其临床特征是;高尿酸血症及由此引起的痛风性急性关节炎反复发作，痛风石沉积，痛风石性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸性肾结石形成，也可由尿酸结石引起急性肾功能衰竭。
二、病因
(一)发病原因
高尿酸血症是临床生化检查中常遇到的问题。正常人每天产生的尿酸如果生成速率与排出率相当，则血尿酸值能保持恒定状态，否则可造成高尿酸血症。有关高尿酸血症的病因与分类，可大致分为产生过多型的代谢性原因(10%)与排泄不良型的肾脏性原因(90%)。
1.遗传因素从古代即已发现痛风有家族性发病倾向。原发性痛风患者中，10%～25%有痛风的阳性家族史，从痛风病人近亲中发现15%～25%有高尿酸血症。因此认为原发性痛风是染色体显性遗传，但外显性不完全。高尿酸血症的遗传情况变异极大，可能为多基因性。很多因素均可影响痛风遗传的表现形式，如年龄、性别、饮食及肾功能等。现已确定有两种先天性嘌呤代谢异常症是性连锁的遗传，即次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏型及5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPPsynthetase)活性过高型，女性为携带者，男性发病。在继发性痛风中，肝糖贮积病Ⅰ型(vonGierke病)是染色体隐性遗传。总之，尚须找到各型痛风更为特异性的表现型后，才能明确遗传模式。
次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase，HGPRT)为嘌呤代谢中的重要补救酶(salvageenzyme)，具有催化次黄嘌呤或鸟嘌呤转化成各自核苷单磷酸IMP(次黄嘌呤核苷酸)或(3MP(鸟嘌呤核苷酸)的功能，PRPP为其作用底物。HGPRT提供了一条替代路径来合成核苷酸，这种特性使其在杂交瘤(hybridoma)技术中(使用HAT培养液)能起筛选存活细胞的作用;在临床研究方面，HGPRT完全缺乏，造成了PRPP蓄积，加速了嘌呤合成，最终造成尿酸的生成过多。
林孝义等过去的研究，中国台湾人红细胞中HGPRT酶活性为每分钟1.00～2.20nmol/mg蛋白质，并就严重痛风或异常神经症状的患者与家庭进行分析，结果证实了3例Lesch-Nyhan综合征候群。第1例是4岁儿童，有明显的自残行为、舞蹈症及智能不全，尿液及B超检查显示在肾脏组织与尿路系统有大量的尿酸钠盐结晶沉淀，且其HG-PRT酶活性完全缺乏。经分析病人的家谱，发现其3位舅父均于3岁前因类似症状而死亡，故推知这是性连锁遗传疾病，患者的外祖母与母亲为HGPRT基因缺陷的携带者。第2例为1岁的小男孩，因尿布上有黄结晶及高尿酸血症而证实，他的弟弟也在3个月时因HGPRT、完全缺乏而证实为相同疾病，故知亦为性连锁遗传。
痛风研究的最大突破是对嘌呤代谢途径，尤其是HGPRT酶的了解。中国台湾第1例Lesch-Nyhan综合征候群男童的发病已证实为基因点状突变(pointmutation)所致。
2.相关疾病因素痛风常伴有高血压病、高三酰甘油血症、动脉硬化、冠心病及2型糖尿病(NIDDM)。在老年痛风患者死亡原因中，心血管因素超过肾功能不全。但痛风与心血管疾病之间并无直接因果关系，只是二者均与肥胖、饮食因素有关，限制饮食或降低体重均可改善病情。其他伴有痛风的疾病，如骨髓增生性疾病和溶血性贫血、慢性肾病、肾性尿崩症、铅中毒、铍中毒、类肉瘤、甲状旁腺功能亢进、Down症候群及银屑病等，是由于核酸加速分解导致尿酸过多和(或)因肾脏排泄尿酸减少所致。
3.嘌呤代谢与清除因素首先了解尿酸的物理化学性质(图1)。尿酸为三氧嘌呤(trioxypurine)，呈弱酸性，其解离常数(PKa)分别为5.75(第9个氮位解离)和10.3(第3个氮位解离)。其解离度和血液pH值有关。人体血液的pH为7.4，血清中约98%的尿酸为游离状态的尿酸离子，它可和钠结合成为尿酸钠盐(monosodiumurate)。在正常生理状态下，人类血清尿酸在7mg/dl左右即达饱和状态，尿酸在超饱和状态时容易形成针状微结晶体析出，以痛风石的形式沉积在关节软骨、滑膜等结缔组织。肾髓质因钠浓度较高，易导致微小痛风石沉淀于肾间质组织，造成间质组织炎，久而久之可导致尿酸钠盐肾病变(uratenephropathy)。
尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物。人体尿酸有两个来源，由体内氨基酸、核苷酸及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的为内源性，约占体内总尿酸的80%。对高尿酸血症的发生，内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。高嘌呤饮食可使血尿酸浓度升高，甚至达到相当于痛风患者的程度。虽然高嘌呤饮食并非痛风的原发病因，但大量吸收嘌呤可使细胞外液尿酸值迅速发生变化，常是痛风性关节炎急性发作的诱因。
研究发现，正常人体内尿酸池的尿酸，平均为mg，每天产生mg，约2/3经肾脏清除，1/3由肠道排出体外。尿酸大部分是以游离尿酸钠盐形式由肾脏排出的，少部分尿酸可被破坏，主要是分泌人肠道的尿酸被细菌分解为尿囊素(allantoin)和二氧化碳。在痛风患者并未发现尿酸分解减低，实际上，在高尿酸血症时，特别是发生肾功能衰竭后，进入肠腔分解的尿酸只会增加，成为重要的二线防御。因此，嘌呤合成代谢增高和(或)尿酸排泄减少是痛风患者血清尿酸值增高的重要机制。
进食嘌呤饮食5天后，发现90%痛风患者属于尿酸排除不良型，但其肾功能仍正常，主要是肾脏排除尿酸的阀值较正常人高。病人的血尿酸值超过正常人1～2mg/dl才开始有相当的尿酸排泄。该缺陷在尿酸量正常者中尤为明显。肾脏排泄尿酸有赖于肾小球滤过、近端肾小管再吸收(98%～%)、分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)，Henle上升支及集合管，也可回吸收少量尿酸，最终排泄量占滤过的6%～12%(图3)。药物引发的高尿酸血症如利尿剂、小剂量阿司匹林、抗结核药物或器官移植后的抗排斥药，环孢素A均和分泌作用的抑制有关。病人多饮水，保持尿量及碱化尿液pH值，对降低尿酸防止肾结石形成及尿酸钠肾病有重要意义。
(二)发病机制
1.发病机制拥有尿酸(氧化)酶(uricase)的物种，能将尿酸转化为溶解性较高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而无痛风存在。人(Homosapient)和几种类人动物(hominoidspecies)是在进化过程中发生尿酸氧化酶基因突变性灭活的，从这点来说，人类的高尿酸血症是尿酸分解代谢的先天性缺陷造成的。溶解状态的尿酸，作为活性氧包括由氧和超氧化氮衍生的过氧亚硝酸盐的清除剂(scavenger)，可能是于人有利的。高尿酸血症血清中尿酸浓度取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡。人体内尿酸有两个来源，一是从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的，属外源性，约占体内尿酸的20%;二是从体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的，属内源性，约占体内总尿酸的80%。对高尿酸血症的发生，显然内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。核素示踪研究，正常人体内尿酸池的尿酸平均为mg，每天产生约mg，排出～0mg，约2/3经尿排泄，另1/3由肠道排出，或在肠道内被细菌尿酸氧化酶分解。正常人体内血清尿酸浓度在一个较窄的范围内波动，国内正常男性平均值为μmol/L(5.7mg/dl)，女性平均值为μmol/L(4.3mg/dl)，血尿酸水平的高低受种族、饮食习惯、年龄以及体表面积等多种因素的影响。一般而言，尿酸随年龄的增加而增高，尤以女性绝经期后更为明显，男性常较女性为高，但女性绝经期后血尿酸水平可与男性者接近，临床上常以超过上述平均值或高于同性别正常人均值两个标准差(SD)以上为高尿酸血症。由于痛风是由尿酸晶体而非溶解状态尿酸引起的，因此“高尿酸血症”是由尿酸在体液中的溶解度而非尿酸水平的统计学分布决定的。单位时间内尿酸生成量超过处理即保持溶解的能力，就有尿酸单钠晶体在细胞外沉积下来。外周关节的温度(膝关节约32℃，踝关节约29℃)，也使尿酸溶解度大为减低。如再触发炎症反应，即可发生痛风。
性肝脏内酶诱导作用所致，并非先天缺陷。
(2)尿酸的生成和清除机制：可与血浆中尿酸钠沟通的全身总尿酸库，是由尿酸生成和处置速率决定的，痛风病时扩大(表3AB)。黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)作用于底物嘌呤碱基次黄嘌呤(hypoxanthine)和黄嘌呤(xanthine)，产生尿酸。膳食中嘌呤通过肠上皮中分解酶(包括黄嘌呤氧化酶)，大多降解为尿酸。限制嘌呤摄入，可使血清尿酸水平稍降(0.6～1.8mg/dl)，但吸收差异在高尿酸血症的发生上，未见有何影响。大多数尿酸都是肝黄嘌呤氧化酶作用于次黄嘌呤及黄嘌呤产生的，它们来自衰老细胞的核酸和细胞嘌呤核苷酸代谢更新，后者的生物合成途径有二，即“补救”性(“再利用”)和“新合成”。
多数尿酸皆由肾清除，约1/3在肠内被细菌降解，肾功能障碍时，细菌对尿酸的降解明显增加。促使尿中尿酸排出增多的促排尿酸药(uricosuricagents)是阻断尿酸的回收，而其他药物和弱有机酸，则是抑制肾脏对尿酸的分泌，而使血清尿酸水平增高。禁食、酒精代谢、酮酸中毒时的高尿酸血症，即由于后面这种机制。
补救途径(就能量需要而言更为经济)能减低更新合成活动，因为(1)HPRT和APRr对PP-核糖-P的亲和性比酰胺核糖基转移酶(酰胺PRT)高。
HPRT缺乏必然造成一切次黄嘌呤和鸟嘌呤作为尿酸的丧失，同时由于抑制性核苷酸形成减少和可用于酰胺PRT反应的PP-核糖-P浓度的增加，也使新合成途径出现代偿性增加。遗传性PP-核糖-P合酶“作用亢进”变异型个体，PP-核糖-P形成增多，刺激酰胺PRT，而使嘌呤新合成大为增多。
(3)高尿酸血症的发生机制：有证据显示约10%痛风病人尿酸生成过多，即尿中尿酸排出量超逾正常值+2SD(即限制嘌呤膳食时mg，正常膳食时mg)。生成最多的是两种罕见的嘌呤核苷酸合成调节的遗传性缺陷时，即补救酶次黄嘌呤-鸟氨酸转磷酸核糖基酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase)缺乏和磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphatesynthetase)活力亢进。
尿酸即三氧嘌呤，是机体嘌呤代谢的产物。正常情况下，尿酸在血液中大部分以尿酸钠形式存在，37℃、pH7.4时尿酸处于深解状态，游离于血液中。尿酸主要由肾脏排泄，机体通过动态平衡使血尿酸量维持在一定范围内，男性不超过μmol/L(7mg/dl)，女性不超过μmol/L(6mg/dl)。
原发性痛风绝大多数发病原因不明，约90%发病的直接机制与肾脏排泄量下降有关，极少数在儿童及青春期出现的痛风与遗传有关。有明确发病因素者称为继发性痛风，如Lesch-Nyhan综合征及vonGieke病。遗传因素和环境因素相互作用决定着高尿酸血症的形成，20%痛风病人的一级亲属中有高尿酸血症。
大多数特发性痛风病人肾功能都是正常的，但因对滤出的尿酸排出减少导致血中尿酸水平增高(高尿酸血症)，何以如此，尚未发现特异性肾脏改变可资解释。发生肾功能障碍时，尿酸排出随之减少，但在慢性肾衰竭者中，痛风实甚罕见。曾报道过几个家族，早发性高尿酸血症、痛风和进行性肾衰竭(有时伴有高血压)是相互关联的(表1)。慢性铅中毒性肾病、酗酒、利尿剂和其他某些药物，可因肾的机制引起高尿酸血症和痛风。心、肾移植病人可因应用环孢素而发生严重高尿酸血症，并迅速出现痛风。
高尿酸血症和特发性痛风与肥胖及高三酰甘油血症有关。有些痛风病人可因减肥、戒酒而使高三酰甘油、高尿酸血症、尿酸生成过多和肾脏清除障碍等改变消除。
①急性痛风发作机制：中性粒细胞是痛风时急性炎症的必有介质(图5)。中性粒细胞吞噬尿酸单钠晶体后，释出白三烯(1eukotrienes)、白介素-1和糖蛋白“晶体趋化因子”(“crystalchemotacticfactor”)，而使中性粒细胞向受累关节的浸润更为加剧。活化的中性粒细胞还能产生超氧物(superoxide)，并因溶酶体膜破裂和细胞溶解而释出溶酶体酶。补体肽和激肽由前体裂解，引起疼痛、血管扩张和通透性(permeability)增加。释出的溶酶体、胞质酶向关节间充质细胞产生的胶原酶(collagenase)和前列腺素(prostaglandin)一样，造成关节慢性破坏和组织坏死。
②痛风石发生机制：痛风石(tophus)是尿酸单钠针形细微晶体的沉积，周围为慢性单核细胞反应和上皮细胞、巨细胞的异物肉芽肿，可能是多核心的。痛风石常见于关节和其他软骨、滑膜、腱鞘、黏液囊和其他关节周围结构、骨骺、皮下组织及肾间质等处。
与急性痛风发作相比，痛风石引起的炎症反应是微不足道的，一般都是在静寂与无感觉中发生。有些痛风病人的痛风石是由放射线检查在骨和关节软骨上发现的，皮下组织中可能无此物。痛风石在关节中逐渐增大，引起软骨和软骨下骨变性，滑膜和骨的边缘增生，有时发生纤维性或骨性关节强硬。放射线像上常见的骨穿凿样损害(punchedoutlesions)系骨髓痛风石所致，能通过软骨缺陷而与关节表面尿酸盐痂相通。椎体的尿酸盐沉积可达椎间盘附近的髓腔。
③痛风的肾脏病变：痛风患者90%有肾脏损害，主要有3种变化：
A.痛风性肾病：其特征性组织学表现为肾髓质或乳头处有尿酸盐结晶，其周围有圆形细胞和巨噬细胞反应，并常伴有急性或慢性间质性炎症改变、纤维化、肾小管萎缩、肾小球硬化和肾小动脉硬化。最早期改变是Henle襻部分的炎症和肾小管损害，以后呈轻度缓慢进行性病变，常因掺杂高血压、肾动脉硬化、尿路结石及感染、铅中毒等因素，而使病变变得复杂。
B.尿酸性肾结石：尿酸排出量正常的痛风病人，有20%可出现尿酸性结石，而尿酸排出量增高病人出现尿酸结石者可高达40%。89%为纯尿酸(非尿酸盐)结石，其余尚含有草酸钙、磷酸钙和碳酸钙结石。结石的发生率随血尿酸浓度的增高、尿尿酸排出量的增多而增多。pH值下降使尿酸盐转变成游离的尿酸，导致尿酸盐的溶解度下降，使尿酸结石易于形成。在尿pH5.0时，85%尿酸为非离子状态，每ml尿中仅溶解15ml尿酸，碱化尿液至pH7.0时，尿酸溶解度可增加10倍，当pH为8.0时，可增加倍。
C.急性尿酸性肾病：由于尿酸结晶在肾集合管、肾盂肾盏及输尿管内沉积，可使尿流阻塞发生少尿及急性肾功能衰竭，常见于骨髓增生性疾病化疗或放疗时尿酸盐的大量产生的患者。
痛风病人尸检时常发现肾髓质和锥体有尿酸单钠晶体沉积，周围为单核和巨核细胞反应，即“尿酸盐肾病(“uratenephropathy”)。尿酸(不是尿酸盐)晶体还可沉积在远端肾小管和集合管中，致使近端肾小管扩张和萎缩。肾病虽常见于痛风，但一般都很轻，进展亦慢。间质性肾病可能由于尿酸盐沉积，但无尿酸盐时亦可见到。其他可有高血压、继发性肾钙质沉着、尿酸结石病、感染、衰老和铅中毒等。
④尿酸性肾石病：10%～25%痛风病人患有肾结石，这比一般人口中的发生率高出约倍。每天尿酸排出量mg时，结石发生率20%(表—2A);排出量达1mg时，结石率约50%。结石发生率也与高尿酸血症有关，血清尿酸水平12mg/dL时，结石率可达50%。80%以上结石都是尿酸(而非尿酸钠)结石，其余是尿酸与草酸钙混合结石或为单纯草酸钙或
⑤磷酸盐结石：有痛风和非痛风性尿酸结石形成的病人，尿液PH持续减低，从而有利于尿酸结石的发生;此中原委仍未详。在pH5和37℃情况下，游离尿酸的溶解度只有15mg/dL。因此在通常尿量情况下，排出平均负荷的尿酸亦须形成过饱和尿液。pH7时溶解度即可增长10倍以上，pH8时可增达倍以上。
(4)中医病因病机：中医认为，形成原发性痛风的主要原因在于先天性脾肾功能失调。脾之运化功能减低，则痰浊内生;肾司大小便的功能失调，则湿浊排泄缓慢量少，以致痰浊内聚，此时感受风寒湿热之邪、劳倦过度、七情所伤，或酗酒食伤，或关节外伤等，则加重并促使痰浊流注关节、肌肉、骨骼，气血运行不畅而形成痹痛，亦即痛风性关节炎。故此，痛风的病因，可分为内因、外因和诱因3个方面。
本病的病机主要是先天不足，正气亏虚，经脉失养;或湿浊排泄缓少，留滞经脉;或脾运失司，痰浊凝滞关节;或感受外邪，邪痹经脉，气血运行不畅，均致关节、筋骨、肌肉疼痛、肿胀、红热、麻木、重着，屈伸不利而形成本病。久病不愈则血脉瘀阻，津液凝聚，痰浊瘀血闭阻经络而关节肿大、畸形、僵硬、关节周围瘀斑、结节，并且内损脏腑，可并发有关脏腑病证，则病情复杂而严重。
其病位初期表现在肢体、关节及经脉，继则侵蚀筋骨，内损脏腑。其实，本病在出现症状之前，即有先天肝肾不足和脾运失司，不可忽略。
本病的性质是本虚标实，以肝肾亏虚，脾运失调为本，后及他脏;以风寒湿热、痰浊、瘀血闭阻经脉为标。
2.病理痛风的特征性病理改变是痛风石。它是尿酸盐针状结晶沉积，并产生慢性异物反应、周围被上皮细胞、巨噬细胞所包围形成的异物结节。尿酸盐结晶为水溶性。当组织用非水溶性固定剂如乙醇固定后，在偏光显微镜下可见到结晶呈针形，有双折光现象。痛风石常见于关节软骨、滑膜、腱鞘、关节周围组织、皮下组织、骨骺及肾间质部位。关节软骨是尿酸盐最常见的沉积部位，有时是惟一的沉积处。关节软骨退行性变、滑膜增生、关节翳、软骨下骨破坏、骨缘增生，可出现纤维性或骨关节强直。少数Lesch-Nyhan综合征病人，尸检时可见有脑组织脱髓鞘性改变，大脑和小脑白质出现多发性小梗死，蒲肯野细胞脱颗粒，神经细胞坏死，皮质变薄和神经节增生。
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