高尿酸血症是痛风最重要的致病因子，是痛风发生的生化基础。但痛风和高尿酸血症又是必须加以区别的两个概念：临床发现的高尿酸血症患者中，只有不到20%会发展为痛风，大多数血尿酸长期升高者，并未发现尿酸盐的沉积，也有相关的临床表现。这说明，痛风的发病机制十分复杂。一般认为，痛风的发病机制中，至关重要的环节是高尿酸血症患者是否形成局部的尿酸盐沉积，以及这些结晶是否诱发急性炎症和慢性损伤。
1、影响尿酸盐结晶形成的因素
尿酸盐在人体肌肉骨骼系统的沉积，最强相关因素是血尿酸浓度，血尿酸水平越高，结晶沉积的可能性越大；除了尿酸浓度外，人体其他溶质的浓度也影响尿酸结晶的形成，比如，钠和钙等阳离子的浓度变化可以改变尿酸盐的析出水平；因为关节滑液pH与血液接近，因此pH不可能对关节尿酸盐结晶的形成构成明显影响，但酸性环境可加速尿酸盐结晶在肾脏的沉积，这是痛风及高尿酸血症患者肾损害的原因之一；温度的降低使尿酸盐的溶解度下降，更容易结晶沉积。
2、尿酸盐结晶的生长和脱落
尿酸盐结晶从液相到固相的初始阶段，一般出现在固体颗粒周围，如果这种颗粒存在使尿酸盐分子易于聚集的平面，则结晶过程进展更快，小的软骨碎片或滑膜碎屑可能提供这样的“平面”。痛风好发于第一跖趾关节，除了温度和血循环的原因之外，可能还与该部位反复的小创伤，提供了尿酸盐分子易于聚集的“平面”有关。
大多数的痛风发作与血尿酸水平的变化速度有关，而与处在稳定时的血尿酸水平无关。在血尿酸水平发生急骤波动时，可使尿酸盐结晶的理化性状发生改变，从而改变尿酸结晶的大小、形状、关节内分布和致炎能力。而尿酸盐结晶体积或表面的轻微变化，都会使其在组织基质中松动或不稳定，进而促使其从业已形成的沉积部位释放。有证据表明，引发痛风炎症反应的是微小结晶的脱落，或局部新形成的结晶，而不是早已形成的陈旧的尿酸盐结晶（太大的尿酸盐结晶不利于致炎细胞的吞噬）。
3、免疫细胞的作用
免疫细胞与微小的尿酸盐结晶的相互反应（吞噬尿酸盐结晶）是急性痛风发生的主要因素。有人观察到，痛风首次发作之前，微小的尿酸盐结晶在关节滑膜表面区域业已存在，提示尿酸盐结晶在急性炎症之前的一段时间已经发生聚集，也即是说，尿酸盐结晶虽然有前炎症因子的潜力，但不一定诱发急性炎症，可以以无症状状态存在。因此有研究机构猜测：人类关节滑膜、滑液中“成熟的”免疫细胞能与尿酸盐结晶相互作用且和平共处，而不诱发急性痛风，只有新鲜进入关节的免疫细胞能够诱发急性痛风发作。
