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臭氧治疗对实验性大鼠痛风模型影响的研究

TheInvestigationoftheE?ectofOzoneTherapyonGoutinExperimentalRatModels

文章由德国卡特三氧医学中心焦子天译

摘要

研究臭氧治疗大鼠痛风性关节炎的效果。将20只成年白化雄性大鼠分为4组：第一组（对照组）在不用药的情况下随访，第二组（痛风对照组）在第一跖指间关节内注射单剂量0.2mL（10mg）尿酸单钠（MSU），形成实验性痛风性关节炎。第3组（痛风+臭氧）用单剂量0.2mL（10mg）MSU向第一跖指间关节注射关节内产生实验性痛风，随后用单剂量1mL（10μg/mL）腹腔内臭氧治疗大鼠，持续3周。第4组（臭氧控制）给予臭氧治疗，单剂量1mL（10μg/mL）腹腔内，每天3周，无痛风形成。记录结果，并在两组之间进行统计比较。总之，与第二组相比，第三组（痛风+臭氧）较低的炎症水平被认为具有统计学意义。通过臭氧治疗，痛风关节已被证明可以减少急性炎症，但慢性增殖过程并未影响痛风关节。

关键词：痛风、臭氧、免疫调节剂、抗炎药

前言

痛风病是美国登记的成人炎症性关节炎最常见的原因[1]。痛风病是一种慢性疾病，与自限性急性痛风发作（痛风发作）有关，由关节和周围软组织和囊中积聚的单钠尿酸盐（MSU）引起[1]。痛风病的急性发作是导致健康相关生活质量下降的最重要原因之一。据报道，全世界40-60岁的人中有12-15%患有高尿酸血症，3%患有痛风性关节炎。氧化应激作为痛风病的分子基础，在痛风发病机制研究中有着广阔的前景。

在细胞外液中，尿酸分子在高钠浓度和生理pH下存在于98%的MSU中。如果尿酸浓度超过6.8mg/dL，尿酸分子将结晶和沉淀，并在炎症反应的开始中起作用。除了超过尿酸盐密度值外，向MSU形成的转化还涉及许多因素，如环境温度、氢离子形成、阳离子浓度和结合液粘度[5,6]。这表明痛风性关节炎更常见于外周关节，如第一跖趾间关节[7]。MSU晶体由Toll样受体（TLR）1和2和表面抗原（CD14）等受体检测并呈现给吞噬细胞[8-10]。在这方面，抗炎治疗在痛风关节炎的治疗中有广泛的应用，特别是急性痛风发作（痛风发作）和慢性痛风预防。其中包括白细胞介素1拮抗剂（阿那金拉、卡那金珠单抗、利洛奈普）、尿酸药物（丙磺酸钠、苯溴马隆）、黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇、非布索坦）、环氧合酶2（COX2）抑制剂、秋水仙素和抑制炎性细胞迁移的类固醇[11]。

医用臭氧为包括95%氧气（O2）和5%臭氧（O3）混合物。目前的比率是治疗比率。臭氧处理过程中，臭氧（O3）浓度超过5%会产生毒性影响[12]。另一方面，臭氧疗法表明，在10至80μg/mL的剂量下，臭氧可以发挥作为免疫调节剂、抗炎药、杀菌剂、抗真菌和镇痛剂的作用在此剂量下[13]。医用臭氧治疗分两个阶段发挥抗炎作用。研究表明，在第一阶段，前列腺素E2、磷脂酶A2、环氧化酶I-II、愈伤组织素和缓激肽等促炎介质的水平降低。此外，臭氧处理降低了金属蛋白酶、胶原酶和明胶酶等引起关节破坏的分子水平。在第二阶段，臭氧疗法增加了抗氧化酶、分子和细胞因子的水平。示例包括氧化休克蛋白（血氧合酶-1）、白细胞介素4和白细胞介素10、转化生长因子β（TGF-β）。也有研究表明，臭氧疗法诱导新血管形成（新生血管），增加一氧化氮（NO）内啡肽、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇水平[14]。

面对这一广泛的情况下，今天的臭氧疗法可用于许多不同的系统疾病，如骨髓炎、慢性阻塞性肺病、肝炎、膀胱炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、背痛、多发性硬化和冠状动脉疾病[15]。我们的研究目的是研究无毒臭氧对痛风诱导关节模型治疗剂量的影响，并在未来创造一种替代当前的方法。

材料与方法

经卡夫卡大学当地实验动物伦理委员会(KAü-HADYEK/-)批准，本研究使用了20只成年白化病雄性大鼠。大鼠随机分为4组，1组（对照组，n=5）无药物随访。在第二组（对照组，n=5）中，通过右足关节将0.2mL（10mg）MSU关节内注射到第一跖指间关节，以产生实验性痛风，随后无需额外治疗。通过右足关节将0.2mL（10mg）MSU单剂量关节内注射到第一跖指间关节，在第3组（痛风+臭氧，n=5）中产生实验性痛风，随后每天在大鼠中进行腹腔内1mL（10μg/mL）臭氧治疗。第4组（臭氧控制，n=5）每天腹腔注射1mL（10μg/mL）臭氧治疗，无痛风。第3组和第4组腹腔注射1mL（10μg/mL）臭氧每日一次，持续3周。治疗3周后，根据大鼠的情况进行安乐死，然后切开右后爪，进行组织病理学检查。

结果

确认大鼠的痛风性关节炎的影像学诊断（图1）

对治疗前各组的病理结果进行统计学比较（P=0.）（表1）。另外，臭氧组的炎症抑制率明显高于对照组（P=0.），而对于仅给予臭氧的第4组并未出现明显的炎症反应（P=0.03），对照组（1组）、臭氧对照组（4组）、痛风对照组（2组）和臭氧对照组（3组）对其上皮进行了比较（图2A、B、C、D）。发现均无统计学差异。

图2.组织病理学切片的显微镜图。A.对照组显示正常的滑膜和滑膜周围组织（H＆E，x）;B.痛风性关节炎组，具有反应性上皮细胞变化和炎症细胞中的活动性慢性病（H＆E，x）;C.痛风性关节炎+臭氧治疗组，炎症细胞中有轻度活动性慢性，无反应性改变（H＆E，x）;D.臭氧对照组显示最小的反应性上皮细胞变化，没有炎症（H＆E，x）

讨论

痛风是一种常见的疾病，在急性加重期引起剧烈疼痛和丧失劳动能力。从单克隆抗体治疗到抗炎治疗，其发病机理已经得到了广泛的研究。这些治疗以逐步治疗的形式提供，并不断更新，因为同时考虑了副作用和治疗成本[1]。糖皮质激素和非甾体抗炎药是治疗痛风的主要疗法。尽管其长期治疗的疗效已被证实，但在潜在的副作用（慢性肾衰竭、糖尿病、库欣综合征）方面，仍需要替代治疗形式。此外，黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇）、选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）、增加尿酸排泄的药物（氯沙坦、非诺贝特）、可促进尿酸再吸收的肿瘤药物（拉布立酶）也在当前的医疗中进行了测试[16]。在痛风的治疗中，今天有两个要点：减少尿酸的增加和减少增加尿酸的破坏性影响。

臭氧疗法取代传统疗法已经在许多疾病上进行了试验，因为它能更好地发挥作用机制和降低治疗成本。已经表明，臭氧治疗降低骨关节炎患者的血尿酸水平，并且还降低了VAS(visualanaloguescale)和WOMAC(WesternOntarioandMacmasterindex)评分并减少关节疼痛[17，18]。李连云和倪家骧[19]在其臭氧研究中评估了痛风病受试者20μg/mL剂量下痛风关节炎疼痛相关的vas评分，发现vas评分从5.35±2.78降至3.30±2.21。如前所述，尽管有研究表明，臭氧疗法主要用于高尿酸血症患者和骨性关节炎患者的关节内，但文献中没有研究表明臭氧对动物模型痛风关节的影响。正如其他研究中所指出的，在臭氧治疗的患者中，已经表明引起关节软骨破坏的分子减少了。在我们进行的研究中，与对照组相比，观察到臭氧治疗痛风组中细胞增殖显著地增加。Bilge等人[20]对臭氧治疗的骨髓炎大鼠的研究发现，血清总抗氧化能力较高，组织病理学上发现炎症和脓肿形成更为积极。同样，在我们的研究中，臭氧诱导的炎症被显著抑制。尽管我们的研究没有阻止关节内的增生或反应性上皮的形成，但它显示炎症抑制，骨坏死试验组4的关节没有明显的病理变化。因此，关节内臭氧治疗被认为是治疗痛风的安全有效性和高效的一种治疗选择。

参考文献：BilgeA,TüysüzM,?ztürk?,Adal?Y,Ero?luHA,MakavM,AtilaUsluG,T?skao?luR:Theinvestigationoftheeffectofozonetherapyongoutinexperimentalratmodels.KafkasUnivVetFakDerg,25(2):-,.DOI:10./kvfd..

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