张冰清,齐德光,张昀,方卫纲,曾学军.痛风相关骨侵蚀的发生机制[J].北京医学,,37(10):-.[-08-07].DOI：10./j.-..10.

痛风是一种由尿酸单钠体（monosodiumurate,MSU）结晶激活固有免疫反应而引起的关节炎。MRI检查示63%的发作间期的痛风关节存在骨侵蚀。尽管痛风患者多有饮酒史，且大量饮酒是骨质疏松的重要原因之一，但临床可见无饮酒史或仅少量饮酒的痛风患者，仍存在严重的骨侵蚀。Nabipour等的认为，高尿酸血症对骨质无侵蚀作用，甚至与全身骨密度增高相关。

经研究显示痛风相关骨侵蚀与骨骼内痛风石的数目显著相关。痛风石是MSU晶体沉积的结果，也是慢性痛风的标志之一。X线片显示，痛风石形成“穿凿样”骨改变，提示痛风石最初对骨表面产生机械性外压力，此后在被侵蚀的骨表面上痛风石持续增长，导致局部软骨下骨小梁塌陷和吸收。关节镜和痛风石切除术证实，在痛风性关节炎的早期即存在MSU结晶覆盖于骨面，晚期痛风性关节炎可见大量痛风石组织填充关节腔，甚至生长到长骨内部。因此，痛风相关骨质破坏并非简单的压迫，而存在复杂的骨侵蚀过程，痛风石可能是导致痛风相关骨侵蚀的罪魁祸首。目前研究证实，MSU晶体可直接或间接影响成骨和破骨细胞的活性，导致骨吸收大于骨形成，最终发生骨侵蚀。

Dalbeth等研究发现，在痛风石内部、痛风性关节炎的骨吸收表面以及关节液中存在大量表达TRAP、组织蛋白酶K以及玻连蛋白受体α、γ部分的破骨细胞样细胞，电镜证实这些细胞具有与破骨细胞类似的细胞学特点。

巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和细胞核因子κB受体活化因子配基（RANKL）是造血干细胞分化成为破骨细胞所必须的细胞因子。RANKL的受体RANK主要表达于破骨细胞前体以及破骨细胞上，与RANKL结合后激活下游的MAPK、NF-κB等信号通路，是破骨细胞分化、成熟和存活的核心信号通路。血清骨保护素（OPG）来源于成骨细胞，是RANKL的竞争性抑制分子，可竞争性结合到RANK上抑制RANKL，从而抑制破骨细胞形成。RANKL-OPG的平衡决定了破骨细胞的活性。

同时根据体内及体外实验也证实了，痛风石患者的内环境适宜破骨细胞的形成。Dalbeth等将MSU晶体直接与骨面接触，或直接刺激破骨细胞前体，发现并无成熟的破骨细胞形成，亦无骨侵蚀发生。随后研究证明，MSU晶体无法直接导致骨质破坏或破骨细胞形成，而是通过抑制骨基质细胞内OPG的表达，减少对RANKL的抑制，从而间接促进破骨细胞的形成以及骨吸收。

MSU晶体可改变成骨细胞的功能，提高骨吸收的功能，而降低骨生成的功能，促进局部骨质吸收。Allaeys等报道，MSU晶体刺激成骨细胞后，成骨细胞表面表达粘附因子纤连蛋白CS1，并释放细胞因子IL-6、IL-8等，促使中性粒细胞趋化。中性粒细胞通过其表面的粘附因子CD29/CD49d与成骨细胞的CS1直接接触，一方面延长中性粒细胞的寿命，另一方面导致成骨细胞发生皱缩和部分骨质暴露，皱缩的成骨细胞下方骨矿化异常，暴露的骨质易于被破骨细胞侵蚀。此外，MSU激活的成骨细胞可诱导中性粒细胞产生活性脂质LTB4和PAF，后者可提高粘附因子CD29/CD49d的表达，显著增强中性粒细胞与成骨细胞的直接接触。

组织病理显示，痛风石相邻骨面上成骨细胞和骨细胞均较正常骨面上减少。相关研究表明MSU晶体可能通过直接接触导致成骨细胞坏死，并影响成骨细胞分化。

关节多普勒超声显示，痛风性关节炎的早期即存在关节浸润，受累关节在发作间期仍持续存在低水平的炎症，且50%以上存在于痛风石内部或其周围。

组织病理观察到痛风石内部和痛风关节滑膜中存在大量巨噬细胞，体外实验证实MSU晶体刺激的外周单核/巨噬细胞可产生大量炎症因子，如TNFα、IL-1、IL-6等，这些细胞因子具有强大的促骨质吸收的作用，且TNFα和IL-1还可协同RANKL信号通路，促进破骨细胞的形成。

Lee等证实MSU晶体可激活外周T细胞，产生RANKL，是痛风石中RANKL的重要来源。

综上所述，慢性痛风可导致严重的骨侵蚀，痛风石的核心——MSU晶体是导致骨侵蚀的原因。成骨与破骨细胞功能异常可能是痛风相关骨侵蚀的主要机制，慢性炎症可能发挥重要的促进作用。对痛风相关骨侵蚀发生机制的研究，特别是慢性炎症从中发挥的作用，具有极大的临床意义，为临床控制骨侵蚀的进展提供理论基础。