CK注：高尿酸血症作为“三高”后的“第四高”理应得到重视，除痛风外，高尿酸血症其他作用也越来越受到重视。当前，高尿酸血症和痛风已经成为影响广泛的多学科常见病，除内分泌、风湿外，也越来越得到肾、骨、心血管等专业的重视，因此近年相关的各种指南和共识层出不穷，为高尿酸血症和痛风的规范化诊治打下基础。前期为迎接.4.20高尿酸血症日已经发出前两部分注释，3个月过去，ACR正式版指南也已面世，此次第三部分更新会随之有所调整。

中国高尿酸血症与痛风诊疗指南

中华医学会内分泌学分会

第三部分痛风急性发作期治疗

和合并症考虑

精选注释版本

注释：陈康

部分注释融合了个人观点，酌情了解

指南原文链接：

中国高尿酸血症与痛风诊疗指南()

中国临床指南现状分析及《中国高尿酸血症与痛风诊治指南()》制定介绍

本指南包含：3条推荐总则和针对10个临床问题的推荐意见（图1），涵盖了高尿酸血症与痛风的诊断、治疗和管理；

图1高尿酸血症与痛风诊治流程图

已完成内容：

指南共识l中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（精要注释版）-第一部分-总则和诊断*

指南共识l中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（精要注释版）-第二部分-降尿酸治疗**

问题6：痛风急性发作期的抗炎镇痛治疗。

痛风急性发作期，推荐尽早使用小剂量秋水仙碱或NSAID(足量、短疗程)，对上述药物不耐受、疗效不佳或存在禁忌的患者，推荐全身应用糖皮质激素(1B)；

有消化道出血风险或需长期使用小剂量阿司匹林患者，建议优先考虑选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂(2B)；

痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状的患者，建议首选全身糖皮质激素治疗(2B)；

疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分≥7分，或≥2个大关节受累，或多关节炎，或一种药物疗效差的患者，建议两种抗炎镇痛药物联合治疗，如小剂量秋水仙碱与NSAID或小剂量秋水仙碱与全身糖皮质激素联用(2C)。

CK22：痛风发作和缓解的机制

问题6-8是关于痛风急性发作的预防和治疗问题，这里首先了解痛风发作和缓解的机制。痛风的发作MSU晶体基础上发生痛风，最典型的发作是伴随关节疼痛、红肿、灼热的快速发作。病理上，受痛风发作影响的关节的特征是滑膜组织和滑膜液中有明显的中性粒细胞浸润。许多可溶性介质与痛风发作的起始和增强有关，包括促炎细胞因子、脂质介质和补体。然而，在痛风发作的启动中起关键作用的细胞因子是IL-1β(下图)。MSU晶体与常驻巨噬细胞相互作用，激活NLRP3炎症体（即含有NOD、LRR和嘧啶结构域的蛋白3--NOD,LRR,pyrindomain-containingprotein3）炎症体，导致生物活性IL-1β的释放。临床试验表明，靶向IL-1β的生物制剂在痛风发作中具有抗炎作用；这些药物可以预防首次痛风急性发作的发生，并对曾有痛风发作的患者可以预防再发，并且一旦出现痛风症状可用于治疗。

痛风发作的引发和解决机制

急性关节炎症是由促炎细胞因子，特别是IL-1β产生所引起的，其产生和释放是一个多步骤过程。IL-1β基因转录和前IL-1β的产生是由Toll样受体2(Toll-likereceptor2，TLR2)或TLR4的激活诱导的。由于代谢改变所致游离脂肪酸（FFA;如棕榈酸（C16：0））积累，或在细菌感染过程中释放的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以分别触发TLR2或TLR4信号传导，从而诱导前IL-1β（pro-IL-1β）在细胞内累积。尿酸钠(MSU)晶体的摄取激活NLRP3炎症体，导致caspase1（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1）的激活，caspase1酶促将前IL-1β加工成生物活性IL-1β。IL-1β信号启动促炎介质的产生和分泌，如IL-6和IL-8。IL-8将中性粒细胞募集到关节腔，从而放大痛风发作。一段时间后，痛风发作通过关节中产生抑制促炎因子的抗炎因子，如IL-1受体拮抗物(IL-1ra)、IL10、IL37和转化生长因子β1(TGFβ1)，后自行消退。此外，关节中的大量中性粒细胞最终死亡，要么是由于正常的细胞更新，要么是由于摄取了MSU晶体。这些垂死的嗜中性粒细胞释放它们的染色体DNA(称为嗜中性粒细胞胞外陷阱，neutrophilextracellulartraps，NETs)，这一过程称为NETosis。聚集NETs(aggNETs)隔离接触促炎介质并因此灭活促炎介质，这导致痛风发作的缓解。MSU：尿酸（单）钠；TIR：Toll/IL-1受体结构域。在证实NLRP3炎症体参与痛风发作后，据信只有MSU晶体可以形成NLRP3-ASC-caspase1蛋白复合物并激活，该复合物将前IL-1β加工成生物活性IL-1β。然而，MSU晶体可存在于一些高尿酸血症的无症状个体和曾有痛风发作的个体中，但也可能不会诱发急性炎症反应。组织内巨噬细胞产生生物活性IL-1β依赖于两个信号，一个信号上调IL1B转录和前IL-1β的合成，另一个信号激活NLRP3炎症体。损伤相关分子模式(如游离脂肪酸)和微生物产物(如脂多糖)已被鉴定为上调IL-1β基因和前IL-1β蛋白水平的信号。在痛风发作的起始阶段，NLRP3炎症体介导的生物活性IL-1β的产生似乎很重要。然而，一旦中性粒细胞进入炎症部位，炎症体的作用就被丝氨酸蛋白酶绕过，如丝氨酸蛋白酶3和中性粒细胞弹性蛋白酶，这表明痛风发作的有效治疗需要靶向炎症体和中性粒细胞丝氨酸蛋白酶。痛风或高尿酸血症患者的骨髓细胞(如单核细胞)比年龄匹配和性别匹配的健康个体产生更高水平的促炎细胞因子。这一发现与单核细胞暴露于可溶性尿酸盐有关。尿酸盐暴露导致免疫或先天记忆的训练状态，导致表观遗传修饰，如脱氧核糖核酸甲基化和组蛋白甲基化和乙酰化，从而导致这些细胞产生更多的促炎细胞因子，如IL-1β和IL-6。痛风发作的缓解痛风发作是一种自限性炎症--发红、关节肿胀和剧烈疼痛通常在7-10天后消失。已经提出了几种缓解机制。除了之前提到的在痛风发作时促进炎症作用(通过加工前IL-1β)外，中性粒细胞也可能有助于痛风发作时炎症缓解。抗炎介质(如IL-1受体拮抗剂、IL-10和转化生长因子β1)或中性粒细胞促分解的脂质的产生增加，可能下调关节炎症。此外，免疫和非免疫细胞释放抗炎IL-1家族成员IL-37也抑制痛风中的炎症。在痛风发作的后期，存活嗜中性粒细胞对死亡嗜中性粒细胞的吞噬作用可促进转化生长因子β1（TGFβ1）的产生和炎症反应的缓解。此外，在吞噬MSU晶体后，垂死的中性粒细胞释放出它们的DNA(这些纤维被称为中性粒细胞细胞外陷阱，NETs)，这一过程被称为NETosis。在高中性粒细胞密度下，聚集的NETs(aggNETs)螯合被丝氨酸蛋白酶降解的促炎细胞因子和趋化因子，导致痛风发作的缓解。

CK23：痛风发作常规治疗

快速有效地控制急性炎症反应是治疗痛风发作的基础；

非甾体抗炎药、秋水仙碱和皮质类固醇，推荐单独或联合使用，具有相似的功效；

抗炎药物的个体化选择基于患者已有共病和伴随用药；

提供便利在痛风发作起始后应能尽快开始治疗；

美国风湿病学会ACR指南：与上述推荐类似，强烈推荐痛风急性发作期将秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素（口服、关节内或肌肉内注射）作为首选（证据级别：高）；

美国风湿病学会ACR指南：有条件推荐局部冰敷作为辅助治疗方案（证据级别：低）；

美国风湿病学会ACR指南：对于无法接受上述药物的口服剂型者，强烈推荐使用糖皮质激素肌肉、静脉或关节内注射，而非IL-1抑制剂或促肾上腺皮质激素（ACTH）。

秋水仙碱

痛风急性发作的抗炎镇痛治疗各国指南、共识推荐意见基本相似。秋水仙碱是第一个用于痛风抗炎镇痛治疗的药物，目前仍是痛风急性发作的一线用药。研究显示，与大剂量用药相比，小剂量秋水仙碱治疗急性痛风同样有效，且不良反应明显减少[67]。因此推荐急性痛风发作时，秋水仙碱首剂1mg，1h后追加0.5mg，12h后改为0.5mgqd或bid。秋水仙碱是CYP3A4和P-糖蛋白的底物，在CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂存在时，血液中秋水仙碱的浓度增加。因此正在使用P-糖蛋白或强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、红霉素、克拉霉素、环孢素、那非那韦、利托那韦、地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米等)及经CYP3A4代谢的药物(如他汀类降脂药)的患者，慎用秋水仙碱或减量使用。

CK24：秋水仙碱用于治疗痛风发作

研究证明，低剂量秋水仙碱(1.2mg，1小时后0.6mg)优于高剂量秋水仙碱，因为副作用少得多，但获益相似（Terkeltaub,R.etal.Highversuslowdosingoforalcolchicineforearlyacutegoutflare.ArthritisRheum.62,–()）

在年美国风湿病学会ACR的痛风指南中也强烈推荐低剂量秋水仙碱进行治疗；

肾功能受损的患者或接受细胞色素PA4(CYP3A4)或P-糖蛋白(也称为MDR1)抑制剂的患者可能需要进一步降低秋水仙碱剂量。

NSAID

NSAID也是痛风急性期一线用药，建议早期足量服用。首选起效快、胃肠道不良反应少的药物。老龄、肾功不全、既往有消化道溃疡、出血、穿孔的患者应慎用。痛风急性发作时，选择性COX-2抑制剂(依托考昔)治疗2～5d时疼痛缓解程度与非选择性NSAID(吲哚美辛和双氯芬酸)相当，但胃肠道不良反应和头晕的发生率明显减低[68]。非选择性NSAID可能影响小剂量阿司匹林的抗凝活性[69]，增加上消化道不良反应。对于需长期服用小剂量阿司匹林的痛风患者，建议优先考虑选择性COX-2抑制剂(塞来昔布)与阿司匹林联用。所有NSAID均可能导致肾脏缺血，诱发和加重急慢性肾功能不全[70]。因此，对于痛风合并肾功能不全患者，建议慎用或禁用NSAID，GFR60ml·min－1·(1.73m2)－1时不建议长程使用，GFR30ml·min－1·(1.73m2)－1时禁用。

糖皮质激素

糖皮质激素在痛风急性发作期镇痛效果与NSAID相似，但能更好地缓解关节活动痛。目前欧美指南多推荐糖皮质激素作为一线抗炎镇痛药物[14,48]。为防止激素滥用及反复使用增加痛风石的发生率[71,72]，专家组将糖皮质激素推荐为二线镇痛药物，仅当痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时，才推荐全身应用糖皮质激素治疗，建议口服强的松0.5mg·kg－1·d－1，3～5d停药；其他激素，如地塞米松、倍他米松的用法按照等效抗炎剂量交换[14,20]。当痛风急性发作累及1～2个大关节时，建议有条件者可抽吸关节液后，行关节腔糖皮质激素治疗。

联合应用

对于严重的急性痛风发作(疼痛VAS≥7)、多关节炎或累及≥2个大关节者，建议使用2种或以上镇痛药治疗[14]，包括秋水仙碱与NSAID、秋水仙碱与口服糖皮质激素联合使用以及关节腔糖皮质激素注射与其他任何形式的组合。本指南不建议口服NSAID和全身糖皮质激素联用。

CK25：新药物（见问题8）

卡纳金单抗（Canakinumab或卡纳单抗）也是痛风发作的有效治疗，但其使用受到成本限制，目前仅用于其他选择无效或禁忌的患者。一项随机对照试验也显示，IL-1受体拮抗剂anakinra（阿纳白滞素）与非甾体抗炎药、秋水仙碱和泼尼松相比非劣效（Rheumatology58,–()）美国风湿病学会ACR指南认为，在不耐受或存在禁忌症而不能使用上述三类药物时，有条件推荐使用IL-1抑制剂（证据级别：中）

问题7：痛风患者降尿酸药物治疗初期预防痛风发作措施。

痛风患者降尿酸治疗初期，推荐首选小剂量(0.5～1mg/d)秋水仙碱预防痛风发作，至少维持3～6个月(1A)；对于肾功能不全患者，建议根据eGFR调整秋水仙碱用量(2B)；

不能耐受秋水仙碱的患者，建议小剂量NSAID(不超过常规剂量的50%)或糖皮质激素(强的松≤10mg/d)预防发作，至少维持3～6个月(2B)；

建议小剂量起始降尿酸药物，缓慢加量，以避免或减少痛风发作(2B)。

长期降尿酸治疗是根治痛风的关键。痛风患者开始服用降尿酸药物后，由于血尿酸水平的波动可引起关节内外的痛风石或尿酸盐结晶溶解，导致痛风性关节炎反复发作。

降尿酸治疗初期(3～6个月)，血尿酸水平显著降低，约12%～61%的患者可出现痛风反复发作[44,73]，继续治疗8～12个月，痛风发作频率可显著降低[74]；如同时给予小剂量秋水仙碱(0.5～1.0mg/d)，3～6个月内痛风发作频率下降至20%左右[73]。国内外指南均推荐首选小剂量(0.5～1.0mg/d)秋水仙碱预防痛风发作，至少维持3～6个月[17,46,49,75]。对于肾功能不全患者，建议根据eGFR调整秋水仙碱用量[19]：

eGFR35～59ml·min－1·(1.73m2)－1时，秋水仙碱最大用量0.5mg/d；

eGFR10～34ml·min－1·(1.73m2)－1时，秋水仙碱最大用量0.5mg/次，隔日1次，

eGFR10ml·min－1·(1.73m2)－1时禁用秋水仙碱。

对秋水仙碱不耐受的患者，国内外指南均推荐使用小剂量NSAID作为预防痛风发作的二线药物。降尿酸治疗期间，小剂量NSAID(萘普生mgbid、消炎痛50mgbid)可明显降低痛风发作频率[14,76]。药物剂量和疗程与药物的不良反应相关。虽有大量研究资料显示选择性COX-2抑制剂长期使用胃肠道副作用明显小于非选择性NSAID，但目前尚无证据支持，预防痛风发作首选选择性COX-2抑制剂。

对于秋水仙碱和NSAID不耐受或存在禁忌的患者，如慢性肾功能不全，国内外指南均推荐使用小剂量糖皮质激素(强的松≤10mg/d)作为预防痛风发作用药。有研究显示，小剂量糖皮质激素可明显降低痛风发作频率，疗效与NSAID相当，但略低于秋水仙碱[76]。

NSAID和糖皮质激素长期使用时，需同时口服胃粘膜保护剂。此外，应密切