目前全球有超过万的痛风患者，高尿酸血症患者远远高于2亿人。近二十多年来，随着人们生活水平提升，饮食结构的改变，高嘌呤食品的过量摄入，高尿酸血症和痛风患者人数大量增加，痛风市场呈现出大幅增长的趋势。有数据显示，年全球痛风药市场.5亿，预计年可达.5亿。痛风往往与多种疾病如高血压、肥胖、心血管疾病、糖尿病和慢性肾脏疾病等有关，这些合并疾病会让痛风的治疗更为复杂，并增加过早死亡风险。重症痛风病人可能出现关节残疾和肾功能不全，严重影响患者的生活质量和生命健康。

长期用药是治疗痛风的必然，但目前治疗药物严重不足，现有药物存在十分严重的毒副作用，长期使用病人获益不佳。在过去几十年中，痛风药物的研发被严重忽视，或是其研发难度大，仅有少量药物获批上市，这个领域存在极大的未被满足的市场。

痛风的起因

痛风是炎症性关节炎中最常见的一种慢性疾病，高尿酸血症是痛风形成的直接诱因。中国痛风诊疗指南中高尿酸血症诊断标准为非同日、2次空腹血尿酸＞0.42mmol/L(7.0mg/dL)，美国痛风指南中无症状高尿酸血症的标准为血尿酸＞0.mmol/L(6.8mg/dL)。长期高尿酸血症下，尿酸钠盐慢慢在软组织或关节出现针状结晶沉积，尿酸盐晶体会激活巨噬细胞和单核细胞中NLRP3炎性体，继而引起炎症反应，诱发痛风。

自动物形成羊膜卵后便在陆地上分为了两大族群，包括现在所有哺乳动物的祖先以尿素作为含氮废物代谢终产物的合弓纲，以及现在所有鸟类和爬行类的祖先以尿酸作为含氮废物代谢终产物的蜥形纲。尿素与尿酸一个重要的区别：尿素极易溶于水，而尿酸在水中的溶解度非常低。所以哺乳动物哗啦哗啦地排放尿液，鸟类和大部分爬行动物排出的则是粉状，膏状或者颗粒状的尿酸晶体。但人类恰恰是哺乳动物叛道离经的子孙之一，约在万到万年前人类，猩猩和长臂猿的共同祖先在进化过程中丢失了尿酸氧化酶，使得尿酸成为这些族群的嘌呤代谢终产物。最终人类成为了极少数使用尿液排泄尿酸的异类，为痛风的问世留下的伏笔。

痛风是难以治愈的疾病，高尿酸血症是多种心血管疾病的诱因，也是相关性疾病独立风险因素，是导致痛风、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石的高危因素。高尿酸血症及痛风极易引起的并发症包括高血压、脂肪肝、慢性肾病和心脑血管等疾病，超过20%的患者已经出现肥胖、高血压的并发症。

现有痛风治疗的对策和选择

痛风现有的治疗方式包括急性发作期治疗和长期治疗：

急性发作期治疗以控制症状、消除疼痛和降低炎症为主要目的，无法降低痛风未来发病的频率，也无法控制高血尿酸对其他疾病的促进作用。常用药物主要有止痛药、皮质激素和秋水仙碱。皮质激素易破坏免疫系统，而秋水仙碱毒性很大，并常伴有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应。

痛风的长期治疗是通过抑制尿酸生成或促进尿酸排泄的方式降低患者血尿酸水平。美国、英国、澳大利亚/新西兰风湿病学会指南指出，一般的痛风治疗终点要求长期的血尿酸浓度低于0.36mmol/L，当存在痛风石沉淀（tophi）时，低于0.30mmol/L为更佳的治疗终点。有报道建议，血尿酸低于0.24mmol/L为最佳的治疗终点。中国指南要求治疗终点为血尿酸浓度低于0.36mmol/L。

随着连续和长期的降尿酸治疗，血尿酸浓度将远低于饱和水平以下，在关节和软组织中的尿酸盐晶体或痛风石沉淀会不断溶解，从而使急性痛风发作的频率降低。临床治疗周期一般不少于3个月，有时需要1年甚至长达数年、或阶段性终身服药。

痛风治疗药物按作用机制主要分为三类：

抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，已上市药品包括别嘌醇和非布司他；

促尿酸排泄的URAT1抑制剂，已上市药品包括苯溴马隆、雷西纳德和丙磺舒；

分解尿酸的尿酸氧化酶类似物。已上市药品包括聚乙二醇重组尿酸酶（Pegloticase/Krystexxa?）。

1.抑制尿酸生成药物（黄嘌呤氧化酶抑制剂，Xanthineoxidaseinhibitors）

黄嘌呤氧化酶抑制剂主要通过抑制嘌呤到尿酸的转化，减少尿酸在体内的生成，降低血尿酸水平。但这样会导致血液中次黄嘌呤和黄嘌呤浓度大幅度提高，长此以往对肾脏和心脏可能造成一定的伤害。此类药物主要有别嘌醇和非布司他。

别嘌醇（Allopurinol）是美国抗痛风的一线药物，为黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂。年在国内上市，一般使用剂量为每天mg，最大可耐受每天mg。别嘌醇的耐受性相对良好，但疗效差，仅有43.4%的病人达到低于0.36mmol/L的治疗终点。此外别嘌醇会引发致命性的过敏性皮疹—Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性皮肤坏死症(TEN)，在1%-2%的患者中会出现皮疹并需要停止治疗。在HLA-B*基因携带者中(亚裔和非裔美国人携带几率较高)容易出现别嘌醇超敏反应综合征，需要提前对HLA-B*基因进行筛查，携带者不建议服用别嘌醇。

非布司他(Febuxostat/Uloric?)作用于黄嘌呤氧化酶的氧化态和还原态。该药在专利期内每粒售价达40美元，曾经受到医生和患者的青睐。非布司他的使用剂量为每天40mg，控制不佳者可以增加到每天80mg。每天40mg剂量下，仅45%的病人达到低于0.36mmol/L的治疗终点；以80mg/天给药，有74%的病人达到低于0.36mmol/L的治疗终点，但此剂量下，只有33.8%的病人达到低于0.30mmol/L的更佳治疗终点。

非布司他长期使用会导致严重的心脏病猝死风险，心脏猝死率达2.7%。FDA就此于年11月15日发表警告，年2月也要求增加心脏猝死黑框警示，被要求从1线用药降至2线用药。非布司他易引起严重的胃肠道不适、严重的肝脏损伤、肾毒性、头疼等不良反应。美国社会有很大呼声，要求非布司他下市。可以预计，一旦有好的抗痛风药物进入市场，非布司他下市的可能性极大。

2.促尿酸排泄药物（尿酸盐转运蛋白1抑制剂，URAT1inhibitors）

人体约70%的尿酸经肾脏排泄，而高尿酸血症患者中约有80%-85%是由于尿酸排泄障碍所致。位于肾脏近曲小管上皮细胞膜的人尿酸阴离子转运蛋白1（humanurateaniontransporter1,hURAT1)是有机阴离子转运体（OAT）超家族成员，在尿酸从细胞内重吸收到肾小管腔内的过程中发挥重要作用，是人体内主要的尿酸重吸收蛋白，控制着约90%以上的肾小球滤过后尿酸的重吸收。

促尿酸排泄作用机理为抑制URAT1对尿酸的重吸收，增加尿酸通过尿液在肾脏的排泄，从而降低血尿酸浓度。

促尿酸排泄药在高尿酸血症和痛风的治疗中占有十分重要的地位，此类药物主要有苯溴马隆、雷西纳德和丙磺舒。丙磺舒是美国指南中单药降尿酸治疗中促尿酸排泄药物的首选，但使用剂量大，其降尿酸疗效极差，与许多常用药物（如非甾体抗炎药、β-内酰胺类药、肝素等）存在多重显著的药物-药物相互作用。中国的《医保药品目录》中没有丙磺舒。

苯溴马隆（Benzbromarone）是目前市场治疗痛风的常用药物，年在德国上市，每天使用剂量40-80mg。已在多国获批上市，因其严重的肝毒性，没有在美国批准上市；年也因此从除了德国以外的欧洲国家撤市。其另一缺点是对肝脏CYP2C9酶有较强的抑制作用。因为市场缺少有效安全的抗痛风药物，截至目前，在中国、日本、澳大利亚、新西兰、德国及一些其它国家，苯溴马隆一直在使用。

多篇报道指出，苯溴马隆的肝毒性主要来自于其3个对肝脏有毒性的双醌代谢物，此类物质化学性质活泼，可通过与蛋白质或多肽的半胱氨酸残基上的巯基共轭加成，使蛋白质变性失活，从而导致肝毒性。

中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（）推荐苯溴马隆为降尿酸药物。长期使用苯溴马隆并不会产生心脏和肾脏毒性。

雷西纳德（Lesinurad,Zurampic?）是FDA于年批准的一种新型的URAT1和OAT4抑制剂，其单药剂量为-mg，因为该药严重的肾脏毒性，最终以mg与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用治疗高尿酸血症伴痛风。每天mg与别嘌醇连用，仅有55%的病人达到低于0.36mmol/L的治疗终点，对比单用别嘌醇的43%达标可谓药效极差。

雷西纳德药品说明书中黑框警示可能引发急性肾衰竭。说明书也提及，心血管方面的不良反应也是其3期临床中主要发生的不良事件，与安慰剂相比，mg和mg的发病率分别为1.36和2.71。由于以上原因，雷西纳德不推荐用于合并有无法控制的高血压、不稳定型心绞痛、近期心肌梗死或心功能NYHA分级为III~IV级的心力衰竭患者；终末期肾病、肾脏移植或透析患者禁用雷西纳德。因为其严重的毒副作用，该药已停止销售。

3.尿酸氧化酶

聚乙二醇重组尿酸酶（Pegloticase，Krystexxa?）通过静脉注射给药，适应症为慢性顽固性痛风。FDA对此药物有多条黑框警告，在20%-40%的患者中有严重的免疫过敏性副反应。其疗效一般，只有47%的病人达到低于0.36mmol/L的治疗终点。

药品的设计目标进一步分析

若我们把自己带入医生/患者的视角。将市场分为两部分：

以美国及大部分欧洲国家为代表的苯溴马隆未上市市场

以德国中国日本为代表的苯溴马隆上市市场

若我们把自己带入美国医生视角：

目前我可以帮助痛风病人控制尿酸的手段包括：1别嘌醇；2非布司他；3丙磺舒；4尿酸酶。（雷西纳德目前已停止使用）

那么面临的情况是一旦别嘌醇对病人无效，剩余能给病人提供的药物要么是带有心血管致死黑框警告的非布司他；要么是疗效甚至低于别嘌醇且和众多常用药物相互反应的丙磺舒；要么是带有五个副作用黑框警告的尿酸酶。客观而论，以痛风和高血尿酸对于患者健康造成损伤的严重程度来说，为了控制尿酸让患者使用带有严重副作用黑框警告的药品整体是得不偿失的。而别嘌醇仅能使43%的病人血尿酸达标，这意味着大部分痛风病人要么不得不使用可能造成严重后果的药品，要么处于无药可用的状态。从非布司他，雷西纳德，Pegloticase的销售额来看，这个人群绝大部分处于不用药的状态。

中国医生的状态与美国同行类似，目前可以用于痛风病人控制尿酸的手段包括别嘌醇、非布司他和苯溴马隆。同样是别嘌醇无效后要么是带有心血管致死黑框警告的非布司他；要么是肝毒性严重，有造成肝脏衰竭致人死亡案例的苯溴马隆。更遑论在亚裔人群中HLA-B*基因携带的几率是各个族裔中最高的，在中国别嘌醇也不见得是一个好的选择。当然目前NPMA并没有给非布司他黑框警告，在中国苯溴马隆和非布司他同时作为主力药物使用。

医生的境遇清楚地表明，目前全球市场需要一款有如下两个特点的药物：

可以有效降低其血尿酸使得全部或是大部分患者至达标水平

同时安全性极佳，痛风是一个需要长期用药的慢性疾病，对于副作用的考量应该向糖尿病药物看齐

对于未来药品的研发注意事项的分析

近几年来，抗痛风创新药的研发越来越热，陆续有不同的项目进入临床。从临床前到临床阶段的项目涵盖了（1）黄嘌呤氧化酶抑制剂；（2）URAT1抑制剂；（3）分解尿酸的尿酸氧化酶类似物；（4）全新机制的药品。

1.黄嘌呤氧化酶抑制剂

黄嘌呤氧化酶抑制剂的研发方向主要还是以非布司他母核为基础修改的metoo为主。年11月，依据CARES最终研究结果，美国FDA在药物安全通信中警示，非布司他可能增加心脏相关死亡的风险。年3月，新英格兰医学杂志全文发表了CARES研究结果。最终在年4月非布司他被FDA赋予增加死亡风险的黑框警告。虽然非布司他是否确实有心血管风险还有争议，但非布司他在美国销售额一年内暴跌90%说明了这个药已经被事实上判处了死刑。由此可见非布司他的metoo类的项目考察的重点应该放在心血管毒性方面，而实事求是的说早期临床和临床前数据对于心血管风险的意义非常有限。

2.URAT1抑制剂

URAT1抑制剂是目前国内相对火热的研发领域，国内的项目主要分为两个派系的化合物：苯溴马隆和雷西纳德。额外说一点国内不同的